مهار مستقیم کانالهای نوع T

درد و انتقال کانالهای کلسیم نوع N

کانال های یونی نفوذپذیر به کلسیم در سیگنال دهی درد (قسمت هشتم )

در شرایط درد مزمن، تنظیم مثبت بیان کانالهای نوع N در فیبرهای آوران اولیه و شاخ خلفی طناب نخاعی وجود دارد (۱۸۲, ۹۸۷)،

و همچنین تغییری در بیان ایزوفرم های اسپلایس کانال های نوع N خاص که فاقد اگزون ۱۸a هستند

که اگزون مربوط به یک ناحیه در لینکر یا اتصال دهنده دمین II-III کانال است، وجود دارد.

علاوه بر این در معرض قرار دادن نورون های DRG کشت شده،  با یک کوکتل التهابی منجر به افزایش نسبت

کانال های نوع N در سطح سلولی می شود (Altier و  Zamponi مشاهدات منتشر نشده اند).

آنالیز Real-time PCR  نورون های DRG موش، نشان داده است

که mRNA کانال نوع N در شرایط درد دیابتی نوروپاتیک تغییر نمی کند، که این نشان می دهد

تغییرات مزمن ناشی از درد در بیان غشای کانال نوع N ممکن است در سطح پروتئین بجای mRNA رخ دهد.

که این نیز با مشاهدات کانال نوع N در نورن های گانگلیون سرویکال فوقانی که برای تنظیم بوسیله یوبی کوئینه شدن

و تخریب پروتئازومال هستند، متناسب است، و واریانت اسپلایس اگزون ۳۷b Cav2.2، بیشتر مستعد درونی شدن در پاسخ به یونی کوئینه شدن است.

یک مطالعه اخیر پیوستگی کانالهای کلسیم نوع N با میانجی collapsin response mediator protein 2  (CRMP2) گزارش شده است.

این پروتئین در رشد سلولی دخالت دارد، اما همچنین به عملکرد سیناپسی نیز مرتبط است.

در نورون های با بیان بیش از حد CRMP2، بنظر می رسد تراکم سطح سلولی کانال های کلسیم نوع N افزایش یافته است،

که این نشان دهنده ی نقش بالقوه در ثبات کانال نوع N است. بعلاوه در نورن های DRG،

بیان بیش از حد CRMP2 منجر به افزایش در ترشح CGRP میانجی کانال نوع N می شود

که این نشان دهنده نقش بالقوه در سیگنال دهی درد است.

در واقع CRMP2 جفت نشده از کانالهای کلسیم نوع N با استفاده از اساس روش پپتید TAT، منجر به

سرکوب هر دو درد التهابی و نوروپاتیک (۱۱۶, ۴۴۵, ۹۵۱) و درد میگرن می شود.

احتمالا این اثر توسط تداخل با ثبات کانالهای کلسیم نوع N در غشای پلاسمایی می شود

که توسط پیوستگی CRMP2 با کانال میانجی می شود و

ممکن است توسط SUMOylation تنظیم شود.

شرایط درد مزمن منجر به افزایش پیوستگی کانال نوع N با CRMP2

با این حال در این نقطه واضح است که اگر شرایط درد مزمن منجر به افزایش پیوستگی کانال نوع N با CRMP2 شود،

مشخص می شود که چه مکانیسم های سیگنال دهی سلولی وجود دارد. با این حال، تداخل با انتقال کانال کلسیم نوع N ممکن است

بطور متناوب موثرتر از تنظیم انتقال درد باشد، شاید بطور انتخابی در نورون هایی که یک تنظیم مثبت نابجا در فعالیت کانال دارند

که قبلا در آنها رخ داده است. همانطور که قبلا اشاره شد، زیرواحد Cavα۲δ، یک زیرواحد فرعی مهم برای تمام کانالهای کلسیم HVA است

و بطور معمول انتقال زیرواحد HVA α۱ به غشای پلاسمایی افزایش می یابد.

شواهدی وجود دارد که بیان Cavα۲δ۱ در طول موقعیت های درد نوروپاتیکی مانند افرادی که آسیب عصبی مکانیکی یا دیابت دارند، بهبود می یابد

و این تنظیم مثبت به پیشرفت آلودینیای لمسی مرتبط است.

در همین راستا بیان بیش از حد  Cavα۲δ۱ نورون های حسی سه قلو در حیوانات ترنس ژنیک،

تحریک پذیری بالایی را به علت بهبود تمام فعالیت کانال کلسیم سلولی نشان می دهد.

در مجموع با افزایش تراکم سطح سلولی کانال های کلسیمی نوع N که در نتیجه ی انتقال افزایش یافته ی سطح سلولی است، متناسب است.

زیرواحد Cavα۲δ۱ هدف فارماکولوژیکی اصلی برای گاباپنتونوئیدهایی مانند گاباپنتین و پره گابالین است،

که یک کلاس از داروهایی هستند که بیشترین اثر را در درمان درد نوروپاتیک دارند.

گاباپنتین مستقیما به زیرواحد Cavα۲δ۱ متصل می شود

موش ترنس ژنیک حامل جهش نقطه ای (R217A) در زیرواحد Cavα۲δ۱ ، اتصال پره گابالین را حذف می کند

و به فعالیت های ضددرد پره گابالین غیر حساس است.

در این موش اتصال پره گاابلین تریتیومی به بافت مغز، عملا حذف شده است،

که این نشان می دهد زیرواحد Cavα۲δ۱ بطور اولیه در شرایط زنده هدف ترکیب این دارو است.

اخیرا نشان داده شده است که زیرواحد Cavα۲δ به عنوان یک گیرنده thrombospondin عمل می کند

و همچنین نشان داده شده که در تنظیم مورفولوژی سیناپسی دخالت دارد.

بعلاوه thrombospondin 4 در حساس سازی نخاعی در طول درد نوروپاتیک نقش دارد،

در نتیجه این سوال پیش می آید که آیا گاباپنتونوئیدها بطور انحصاری از طریق تنظیم کانالهای کلسیمی عمل می کنند،

یا شاید از طریق مسیرهای سلولی متعددی که به زیرواحد Cavα۲δ متکی هستند.

اثرات حاد گاباپنتین بر کانالهای کلسیمی ولتاژی دریچه دار تحت برخی شرایط مشاهده شده است(۲۲۰, ۵۸۱, ۸۱۶, ۸۸۳)،

چنین فعالیت هایی ارتباط کمی با اثرات بالینی آنها دارد که روزها یا هفته ها ممکن است پیشرفت کند.

با این حال پس از در معرض قرار دادن با پره گابالین، بطور گذرا بیان Cav2.1 جریان های کلسیمی کاهش می یابد،

که به صورت تمام جریان های کلسیم سلولی در نورون های DRG وجود دارد، که نشان دهنده ی مکانیسمی است

که در انتقالات کانال دخالت دارد. این اثر در جهش مکان اتصال گاباپنتونوئیدها در زیرواحد Cavα۲δ۱ ، حذف شده است.

پره گابالین در امتداد این خطوط، هدف سیناپسی Cavα۲δ را مهار می کند و

بیان افزایش یافته غشایی Cavα۲δ در نورون های DRG در جوندگان تحت شرایط درد نوروپاتیک حذف می کند.

در مجموع این یافته ها نشان می دهد که هنوز یک مکانیسم ناشناخته است، که تنظیم مثبت زیرواحد Cavα۲δ در فیبرهای درد آوران وجود دارد

که بنوبه خود افزایش بیان سیناپسی کانالهای کلسیمی نوع N را بالا می برد، در نتیجه انتقال سیگنالهای درد تسهیل می یابد.

بنظر می رسد گاباپنتونوئیدها با انتقال زیرواحد Cavα۲δ دخالت دارند، بنابراین فعالیت انتقال کانال نوع N طبیعی افزایش می یابد

و انتقال سیناپسی به منظور اثرات ضددرد تولید می شوند.

نظر